危重症患者肺炎的管理

介绍

肺炎是一个重要的健康问题，与高发病率和短期、长期死亡率有关。它也是全世界所有年龄段人群死亡的首要感染性疾病。重症患者的肺炎可能表现为社区获得性肺炎（community acquired pneumonia, CAP）、医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）或呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）。重症肺炎与短期和长期死亡率高相关，存活者常有重要的后遗症，如肺功能改变、精神和认知功能下降、虚弱和运动功能减退以及机能自主性降低。重症肺炎的合理诊断对于提高重症患者的生存率至关重要。识别病原体对于重症肺炎患者的抗菌药物管理至关重要。然而，在大多数患者中，确定病原学具有挑战性，尤其是那些患有慢性基础疾病、既往接受过抗生素治疗以及接受机械通气治疗的患者。及时和恰当的抗生素治疗对于重症肺炎患者的最佳预后密切相关，也是国际肺炎管理指南的重点。

在本文中，我们回顾了当前关于危重病人（包括CAP和HAP）肺炎管理的知识，重点关注流行病学、微生物病原学、发病机制、治疗和预防。

重症肺炎的定义及其流行病学

重症社区获得性肺炎 (SCAP)

早期识别SCAP患者对于提供快速、最优化的治疗和避免延误提供加强监护治疗来说很重要，以尽可能降低死亡率。多个评分系统为决定照护的地点提供支持，但这些工具大多数用来预测死亡风险，而非专门用来预测入重症监护室的需要。初始照护的恰当地点很重要，因为首先入住普通病房然后转入重症监护室 (ICU) 的患者的住院时间和死亡率均高于直接入住 ICU 的患者。

最广泛接受的重症CAP定义的标准来自2007年美国感染病学会/美国胸科学会(ATS/IDSA) 关于成人CAP管理的共识指南（框 1）。需要机械通气或休克需要接受血管加压药治疗，或存在9个次要标准中的3个的患者需要ICU监护。几项关于次要标准的验证研究发现它们可以准确预测入ICU的需求。

需要接受重症监护的患者人数正在增长，同时年龄较大、免疫功能低下或患有潜在严重合并症的人数也在增加。2018年，一项横断面研究显示，在整个 2003-2015年期间，急性呼吸道感染住院人数大幅增加。这种上升在老年人群中更为明显：据报道，与年轻人群相比，85-89岁患者的ICU入住率高出3.3倍，≥90岁患者的入住率高出 5.8 倍。

一项针对美国住院 CAP 患者的前瞻性、基于人群的队列研究的二次分析发现，23% 的患者需要入住ICU，其中 24% 需要有创机械通气，20% 需要无创机械通气。作者报告ICU中CAP的发生率为每年每 100000名成人145例。

CAP也是脓毒症的主要原因。2016 年，第三版国际共识定义（Sepsis-3）将脓毒症定义为序贯器官衰竭检测（SOFA）评分增加2 分或以上，并推荐使用快速序贯器官衰竭检测（qSOFA）评分来识别那些可疑感染（如CAP）患者的死亡风险及长期滞留ICU的风险。几项研究评估了qSOFA在CAP人群中的表现，并显示出它在预测死亡率和入住ICU方面比CRB（意识模糊、呼吸频率、血压）和 SOFA 等其他评分更准确。尽管SCAP得到了早期识别和治疗，但短期和长期死亡率仍然很高（27-50%）。

框 1：重症 CAP 的 ATS/IDSA 标准

次要标准

•呼吸频率≥30 次/分钟

•PaO2/FiO2 比≤250

•多肺叶浸润

•意识障碍和（或）定向障碍

•尿毒症（血尿素氮≥20 mg/dL）

•白细胞减少症（白细胞计数<4 ✖️109/L）

•血小板减少症（血小板计数 <100 ✖️109/L）

•体温过低（核心温度<36°C）

•低血压需要积极的液体复苏

主要标准

•有创机械通气

•感染性休克需要血管加压药

医院获得性肺炎（HAP）

HAP 的年发病率估计为全球每 1000 例住院患者 5 至 10 例，被认为是第二大最常见的医院获得性感染。呼吸机相关性肺炎 (VAP)是其一个亚组，发生在机械通气至少 48 小时的患者，所有机械通气患者中的10-25%受影响，在机械通气的前5-7天发病风险最高。VAP仍然是ICU中常见的院内感染，并导致显著的发病率。然而，关于归因死亡率的争论仍在继续，差异很大，并受到各种混杂因素的影响。不过，随着近期有效预防策略的实施，发病率和死亡率在持续下降。除了 VAP，一些重症 HAP 患者病情恶化，然后需要机械通气进行管理，这部分人群被称为机械通气的HAP（图 1）。

HAP发生在住院≥48小时后，归类为病房内HAP的死亡率为13-28%。ICU内的HAP（非机械通气的ICU HAP）的死亡率为15%，VAP和机械通气的HAP的死亡率高达28%。

在流行病学研究中，美国VAP的平均发病率为每1000天机械通气4例，相当于欧洲报告的比率的一半，后者每1000天机械通气VAP发生9.5例。近年来，美国和欧洲的VAP发病率逐渐下降，这可能与实施预防性集束化护理有关。然而，使用疾病控制和预防中心（CDC)制定的监测定义引起了人们对VAP定义的准确性的担忧，尤其是在比率下降但死亡率并没有下降的情况下。这些VAP定义最近得到了呼吸机相关性事件(VAE)报告的补充。更新后的定义包括与氧合下降相关的任何情况。VAP的发生率高于以前的定义，尽管VAE可能并不总是感染的结果，并且作为衡量ICU监护质量的意义尚不清楚。此外，它在欧洲并未广泛使用。

在美国，一些质量倡议的目标是“零呼吸机相关性肺炎”（ZERO-VAP）；然而，人们对 ZERO-VAP目标提出了担忧。第一，由于没有准确可靠的诊断方法，也没有诊断 VAP 的金标准，所以难以量化和判定可预防疾病的根除。其次，CDC的VAP定义可以被操控，从而导致低估VAP的发生率。第三，坚持监测长期预防措施是一个显著的挑战。为了确定干预措施在减少VAP 方面的效果，需要新的诊断标志物和改进研究方法的应用。

HAP 和 VAP 被认为是医院感染引起死亡的主要原因。美国的死亡率约为13%，但最近的一项前瞻性和多中心观察性研究表明，VAP 导致的 30 天死亡率在欧洲为 30%。同样，在分析了 14212 名入ICU 超过 48 小时的患者的数据后，法国的另一项观察性研究报告称，HAP 患者的 30天死亡风险增加了 82%，VAP 患者增加了 38%。Talbot 等人对非劣效性终点的分析比这些发现相更糟，该分析调查了7个细菌性HAP/VAP 数据集并报告说，机械通气的HAP的 28 天全因死亡率较高（28%），其次是VAP（18 %) 和非机械通气的HAP (15%)。这些结果强调了患者相关因素对结果的影响，正如之前的一项前瞻性观察研究所报告的那样，并加强预防措施的影响。

抗生素耐药性是全球 HAP/VAP 的一个主要问题，在很大程度上是因为它与住院时间延长和死亡率升高有关。革兰氏阴性微生物是最常引起HAP/VAP 的病原体。在一项对来自 88个国家 1155 个中心的 15202 名 ICU 患者进行的观察性 24 小时时点患病率研究中，由对万古霉素耐药的肠球菌、对β-内酰胺类抗生素（包括第三代头孢菌素和碳青霉烯类）耐药的克雷伯菌或对碳青霉烯类耐药的不动杆菌属引起的感染与较高的死亡风险独立相关。这些发现强调了解当地流行病学和存在多重耐药病原微生物风险因素的重要性，以尽可能地瞄准HAP/VAP 患者最可能的病原体。

肺炎发病新概念

CAP 与心血管疾病

除了其短期后遗症外，CAP 对死亡率具有长期影响，这可能与作为肺炎并发症的心脏病有关。据报道，大约 8-25% 的 CAP 患者在住院期间至少经历过一次心脏事件，包括急性冠状动脉综合征、新的或恶化的心力衰竭、新的或恶化的心律失常以及急性卒中。此类事件更常见于慢性心血管疾病患者、重症肺炎病例以及与某些病原体相关的疾病，如肺炎球菌和流感病毒，但它们也可能发生在没有慢性心血管疾病的患者中。

肺炎心功能不全的发病机制是多因素的，涉及宿主因素、病原体和药物。住院的CAP 患者中很大一部分是有合并症（慢性肺病、慢性心血管疾病、糖尿病）的老年人，这些人通常可能有慢性内皮功能障碍。在肺炎的急性期，肺部会发生炎症，但也会发生全身炎症反应，后者可以促进促炎细胞因子的释放，从而直接或间接伤害心肌。

肺炎链球菌(pneumococcus)是CAP 最常见的细菌病原体，临床和动物资料表明，该微生物可直接入侵心肌，引起心脏损害。肺炎链球菌溶血素是肺炎球菌最重要的毒力因子，也可引起心肌细胞坏死性凋亡（一种增加炎症的程序性细胞死亡模式），这可能会导致心脏损伤。同样，已知肺炎球菌菌血症是心脏事件的危险因素，在肺炎发作后风险持续长达 10 年。Shenoy 等人，在肺炎球菌的实验研究中，报告说，心脏损害取决于临床分离株引起重度菌血症的能力，病理损伤可能取决于肺炎球菌菌株。使用新的分子检测方法确定的呼吸道病毒经常被报告为 CAP的原因，它们也会导致心脏损伤。一项自我控制的病例系列报告称，在实验室确认感染流感病毒后的一周内，心肌梗塞的风险增加。与感染前后一年中存在的风险相比，这种风险高出六倍。重要的是，在≥65 岁的成年人中观察到感染流感病毒后急性心肌梗塞的发生率升高。使这些研究结果变得更为复杂的是对英国住院患者的时间序列分析，其中注意到老年人每周新发急性心肌梗死或缺血性卒中住院与感染流感病毒之间存在虽小但意义重大的相关性，尤其是在 65 岁以上且实验室呼吸道病毒（包括流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、鼻病毒和腺病毒）结果呈阳性的患者中。心肌内呼吸道病毒的复制可能导致一系列炎症过程，造成纤维化，从而导致心脏坏死。它还可能导致脂质代谢的改变，从而加速动脉粥样硬化的进程，并作为心脏损伤的可能机制。已经提出了几种机制来帮助将心脏效应解释为病毒感染的后遗症；然而，我们尚未完全了解其中的确切机制或理想的预防方法。

VAP 和气管插管

气管插管使得病原体可以直接进入下呼吸道，干扰正常的肺防御机制，从而使气管插管 (ETT) 成为病原微生物的储存库。导管上的生物膜形成产生两方面重要影响：(1) 它导致管腔内变窄，这可能会阻碍呼吸机的撤离，(2) 细菌病原体在细胞外聚合物或基质中生长并受到保护，使它们对抗生素具有更强的抵抗力，并且它们是难以消除的支气管内感染病灶。在机械通气患者中，大约 95%的气管插管中可检测到生物膜，这发生在气管插管后数小时内。最常见的生物膜病原体是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌，定植可能是迈向 VAP的第一步。一项观察性研究报道，至少 24 小时后，与未涂层的 PVC ETT相比，生物膜形成在有机硅涂层的聚氯乙烯 (PVC) 和贵金属涂层的 PVC ETT 中较少。

微生物组在肺炎发病机制中的作用

健康的肺中存在多种细菌，而肺并不像以前认为的那样是无菌的，这些细菌构成“肺微生物组”。普氏菌、韦永氏球菌、链球菌、梭杆菌和嗜血杆菌是该微生物组中最常报道的细菌病原体，这是一个动态群落，物种之间具有恒定的平衡，并与肺免疫相互作用。在健康状态下，微生物组包括多种微生物，它们的微生物负荷相对较低。

急性感染和慢性肺部疾病，如肺炎、非囊性纤维化支气管扩张、慢性肺阻塞性疾病(COPD)或哮喘会扰乱健康肺微生物组的平衡。这种生态失调导致微生物群落发生变化，通常导致多样性减少和微生物负荷增加。生态失调导致肺炎球菌等细菌引起疾病的的风险因素仅获部分了解。

在对插管危重患者肺微生物组的纵向分析中，作者观察到肺微生物组的生物量随着时间的推移而增加。群落多样性也逐渐发生了变化，因为健康肺中的细菌分类群被多样性较少的生物群所取代，包括肺炎患者中的葡萄球菌属和不动杆菌属。此外，肺微生物组与肺免疫之间存在关系，表明肺微生物组与口腔分类群和肺炎症（肺泡炎性细胞因子浓度增加，肺泡淋巴细胞增加）、独特的代谢组学特征相关。

最近有人提出HAP不仅是由外源微生物污染肺部引起的急性疾病，也是肺部微生物组与粘膜免疫失调的结果。这种方法可能会促使实施新的预防方法来恢复免疫功能，以及允许调整肺部微生物组而非通过抗生素消除的新疗法。

肺炎的诊断

对于一个来自社区的患者，怀疑和临床诊断肺炎依赖于存在下呼吸道感染的急性症状（≤7天），包括咳嗽、咳痰、发热、寒战和呼吸困难，以及胸片上新出现的浸润影。通常，老年人的肺炎症状可能不那么明显，据报道，大约30% 的患者没有发烧。同样，接受抗生素、糖皮质激素和非甾体抗炎药治疗的个体也可能呈现出不太明显的肺部感染症状。其他疾病，如肺栓塞、肺水肿和肺癌，可能与肺炎症状相似，都可表现为发热和肺部浸润。回顾以前的胸片是有帮助和重要的，如果有可能，排除其他疾病。极少数情况下，在胸片检查阴性后，患者可能会通过更敏感的方法（例如胸部计算机断层扫描 (CT)扫描）来确诊肺炎。

当患者出现发热或体温过低、白细胞增多或白细胞减少的症状，并且在肺浸润新出现或进行性加重的情况下，存在气管插管（ETT）或气管切开术中出现脓性分泌物的证据时，通常需要怀疑 VAP。临床、放射学和实验室参数等数据通常为临床医生开始对VAP患者进行抗菌治疗提供依据。有趣的是，一项系统评价和荟萃分析（包括 25 项研究和 1639 名患者的数据）调查了多项VAP 诊断测试的性能，报告称查体发现VAP的敏感性和特异性都很差：发热（66.4% ，95%置信区间 (CI) 40.7 至 85.0]、53.9% [95%CI 34.5 至 72.2] ） 和脓性分泌物（77.0%[95% CI 64 至 85.9]、39.0% [95% CI 25.8至 54.0]）。出现胸片浸润的敏感性为88.9%（95% CI 73.9 至 95.8%），特异性为26.1%（95% CI 15.1 至 41.4%）；气管内吸出物的敏感性为 75.7% （ 95% CI 51.5 至90.1），特异性为 67.9%（95% CI 40.5 至86.8）；临床肺部感染评分 (CPIS) > 6 的敏感性为 73.8%（95% CI 50.6 至 88.5），特异性为 66.4%（95% CI 43.9 至 83.3）。该研究发现诊断VAP的经典临床指标的特异性较差，强调需要一种新的诊断工具来改变这种情况。

对于肺炎诊断，放射学确认是必不可少的。它提供了关于肺炎的部位、范围和相关特征的重要信息。胸腔积液或多肺叶受累的存在可作为严重程度的指标。据报道，胸片用来诊断CAP的敏感性和特异性分别为 66% 和 77%。CAP 的标准胸片由后前位和侧位组成。然而，胸片的诊断性能随着横断面投影图像的使用而提升。胸片有一些局限性，一项前瞻性和多中心介入研究的结果表明，该研究纳入319 名诊断为 CAP 的患者，他们在入院时进行了胸片和胸部 CT 扫描。在这项研究中，根据临床表现和胸片诊断为 CAP 的患者，其中30%在 CT 扫描中没有发现肺炎的证据。相反，CT 扫描可识别出多达 35% 的肺炎病例，而这些病例最初并未被胸片发现。这些结果证实了 CT 扫描作为胸片诊断肺炎的补充工具的潜在重要性。此外，CT 扫描可能对以下病例有帮助，包括具有非特异性放射学发现的病例；肺部并发症，如脓胸或空洞；临床怀疑潜在病变，如肺癌；和复发性或未消退的肺炎。

在VAP中，临床医生经常使用胸片来确定新浸润的证据。据报道，X线摄影是诊断这种疾病最广泛使用的成像技术。然而， 胸片对 VAP 诊断不敏感或不特异。有趣的是，肺部超声是一种很有前途的非侵入性成像工具，可用于此类诊断。一项包括12项研究和1515名患者数据的系统评价和荟萃分析发现，肺部超声的敏感性和特异性分别为 88% 和 89%，曲线下面积(AUC) 为 0.95。一项单独的系统评价和荟萃分析表明，当临床怀疑VAP的前一天，肺超声显示前胸区域出现胸膜下实变用来诊断VAP的特异性为 95%（95% CI 79% 至99%）。在临床怀疑VAP的当天，前胸区域出现大叶/亚肺叶实变的特异性为100%（95% CI 87%至100%），而大叶/亚肺叶实变出现动态空气支气管征象的特异性为96%（95% CI 81%至99%）。这些数据表明肺部超声在诊断VAP方面非常准确。然而，应用这种技术需要大量的专业知识和实践，尤其是在机械通气患者中。

重症 CAP 患者微生物学诊断的指南建议包括获取高质量的痰、血液和咽拭子样本，以检测重症患者的呼吸道病毒。通过聚合酶链反应 (PCR) 进行分子检测是病毒诊断的金标准。由于灵敏度低（40-70%），基于抗原分析检测病毒受到限制；在阴性结果的情况下，虽然特异性在 90% 到95% 之间，但检测也不能排除病毒感染诊断。建议在开始抗生素治疗前收集痰液。痰标本革兰氏染色的敏感性在肺炎球菌肺炎病例中约为 80%，在葡萄球菌引起的肺炎中约为78%；其特异性为93-96%。必须谨慎解读呼吸道样本的结果：检测到的微生物可能是正常菌群的一部分，也可能是患者体内定植的结果。此外，肺炎链球菌和嗜肺军团菌的尿抗原检测具有良好的敏感性和特异性，应在重症 CAP 患者中进行。最后，气管镜采样样本（例如插管患者的支气管肺泡灌洗液）很容易获取并提供有关下呼吸道微生物的信息。

关于医院获得性肺炎的最佳呼吸道采样方法和最准确的诊断方法的争论仍在继续。最新的美国指南推荐采用半定量培养的无创采样（气管内抽吸）来诊断 VAP 和非 VAP。然而，为了减少抗生素暴露，最新的欧洲指南建议对于怀疑VAP的生命体征平稳的患者在开始抗生素治疗前获得远端定量培养。同样，即使是 HAP 患者，指南还建议从下呼吸道采集样本（例如，远端或近端定量或定性培养），以缩小经验性抗生素治疗的初始范围。该建议包括在任何更改抗生素治疗前送检下呼吸道样本；因为，这种更改会显著降低标本定性和定量检测的灵敏度和特异性。

分子诊断方法可以在单个样本中检测出多种病原体和抗生素耐药性，这可以极大地促进 VAP 管理，尤其是在具有多重耐药 (MDR) 细菌危险因素的患者中。这些方法是高度敏感的，如果该检测不存在疑似 MDR 病原体，则不太可能存在于培养物中，并且可以停止覆盖该病原体的抗生素。例如，一项 RCT研究了在支气管肺泡灌洗液 (BAL) 样本中用来检测耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的快速自动聚合酶链反应 (rPCR) 测定法是否可以安全地减少万古霉素或利奈唑胺的使用，用于那些使用机械通气的疑似 MRSA 肺炎病例（22 名患者接受根据 rPCR 结果进行抗生素管理，其他23 名患者继续接受常规护理）。结果发现，干预组首诊疑似 MRSA 肺炎发病的抗 MRSA 治疗持续时间显著缩短（32小时比 72小时，P<0.001）。此外，据报道，干预组和常规护理组的住院死亡率分别为 14% 和 39%（P=0.06）。类似地，一项单独的实验研究试图使用GeneXpert MRSA/金黄色葡萄球菌气管内抽吸物 (ETA) 检测法以检测来自机械通气患者的气管内吸出物样本中的金黄色葡萄球菌，并与两种基于 PCR 的方法（包括GeneXpert）和三种基于培养的方法进行比较。结果发现，与其他检测方法相比，这些检测方法的灵敏度和特异性均为 100%，这为这些新型诊断技术在肺炎管理中的价值提供了支持。尽管如此，这些技术在常规临床实践中的临床实施起来很困难，部分原因是成本高昂和缺乏标准化。此外，由于这些技术的高度敏感性，它们有时很难区分定植和感染。

肺炎病原学的变迁

重症 CAP：病毒、社区获得性 MRSA 和特定的革兰氏阴性菌的新作用

在重症 CAP 中，肺炎球菌仍然是最常见的细菌病原体。然而，在过去十年中，分子诊断技术的使用有所增加，这些技术有助于在一个呼吸道样本中发现多种病毒。因此，重症CAP 中呼吸道病毒的报道频率越来越高。此外，肺炎住院患者年龄的增加很重要，因为这一人群更容易受到严重的病毒感染。来自欧洲的系统评价和荟萃分析的数据显示，呼吸道病毒的流行率为 CAP 病例的 20% 至 25%；这些百分比与美国和亚洲的研究报告的百分比相似。

美国的多中心研究纳入了 2259 名具有肺炎影像学证据和可用于病因诊断的样本的成年人，发现在 23% 的病例中检测到病毒性病因，其中鼻病毒和流感病毒最为常见。11%检测到细菌病原体，3%同时检测到病毒和细菌。在本研究纳入的 482 名 ICU 患者中，最常见的微生物组包括呼吸道病毒(22%)，其次是细菌病原体 (19%) 和细菌-病毒双重感染 (4%)。一项前瞻性、多中心观察性研究发现，在 2649 名非免疫功能低下的成年 CAP 患者中，在1177 名具有病因学诊断的患者中，有 915 名被鉴定出病毒。581 名患者感染了流感病毒，240 名患者感染了非流感病毒。由于流感病毒和非流感病毒，入住ICU 的比例分别为 8.3% 和 5.4%。此外，90天死亡率分别为 3.8% 和 1.7%，没有显著差异。

同样，一项前瞻性队列研究将 CAP 和流感住院患者与那些有/无合并细菌感染的患者的结局进行比较，发现病毒、细菌合并感染的患者出现急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的频率高于那些单纯为病毒 CAP 或细菌 CAP 的患者（21% 病毒和细菌合并感染；19% 病毒 CAP；和 10% 细菌 CAP；P<0.001）。与细菌性肺炎患者相比，他们还需要更频繁地入住 ICU（32%为病毒、细菌合并感染；32% 为病毒性CAP；和 13% 为细菌性 CAP；P<0.001）。有趣的是，30 天死亡率在各组之间没有差异（病毒和细菌合并感染为 4%；病毒 CAP 为 3%；细菌 CAP 为 6% [P=0.232]）。

在 ICU 中，病毒通常与细菌病原体一起存在。在一项对 49 例接受机械通气的 CAP 患者进行的观察性研究中， 49% 的病例具有病毒病因，无论是纯病毒还是混合病毒，鼻病毒和腺病毒是最常检测到的。脓毒症也可使病毒感染复杂化。一项回顾性观察性研究报道，26% 的 ICU 患者出现病毒性脓毒症，相关的 ICU 死亡率为 8%。此外，ARDS 是病毒性肺炎的另一个常见并发症。最近的一项研究发现，在接受机械通气的 CAP和 ARDS 患者当中，有11%是由呼吸道病毒引起。一项前瞻性观察性研究调查了意大利16家重症监护病房在2014-15 流感季节期间收治的患者的呼吸道病毒的发生率。据报道，甲型流感病毒最常被检测到（83%），其次是人鼻病毒（12%），以及呼吸道合胞病毒（RSV） 和乙型流感病毒（各 3%）。来自澳大利亚和新西兰的一项前瞻性队列研究报告称，2017 年冬春季期间，ICU入院人数增加，导致肺炎和脓毒症，其中H3N2流感病毒株占主导地位。ICU入院人数的增加也高于2009年 H1N1 大流行期间。

肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌等细菌不断在上呼吸道定植，其中至少一种细菌定植于大约 20-50% 的健康个体。细菌的定植也能够加剧病毒感染，从而导致结局恶化。在流感感染中，肺炎链球菌的定植与入ICU 和死亡风险的增加有关。金黄色葡萄球菌定植与成人死亡风险增加有关，MRSA合并感染与严重的疾病和死亡率有关。

然而，不确定共同检测是否代表真正的合并感染（两种或多种病原体同时感染患者、持续时间相当）或相继感染（例如，先前的病毒感染带有一些残留病毒脱落和继发性细菌感染）。这两种情况都对常规临床实践提出了挑战。众所周知，先前的流感感染会损伤上皮细胞，从而导致气道的屏障功能受损和表面受体暴露，并有利于细菌的粘附。一项实验研究发现先前的流感感染增加了鼠鼻咽部的肺炎球菌定植，并促进了细菌扩散到肺部。它观察到流感在体内加速细菌复制，唾液酸被鉴定为宿主衍生的代谢物，刺激肺炎球菌增殖。最近关于在流感病毒和肺炎链球菌/金黄色葡萄球菌合并感染期间存在先天性和适应性免疫系统应答的发现表明，两种微生物的存在导致细胞因子和趋化因子的产生失调。这种失调类型发生在模式识别受体识别病原体并触发免疫细胞募集和激活的动态变化之后。过度激活的信号通路引起免疫细胞的大量募集和炎症过程的过度反应，导致严重的肺损伤。由于这种损伤，病原体可以更深入地渗透到组织中，并且可能发生病毒和细菌病原体的复制不受控制。此外，由于病原体对免疫细胞的抑制或信号级联反应导致病原体清除率降低，因此免疫反应受抑制可能会发生。所有这些机制都可以解释流感病毒和细菌合并感染病例的发病率及死亡率的增加。

社区获得性 MRSA (CA-MRSA) 感染在全球均有报道，并且与严重结局相关。估计发病率约为每 10 万居民 0.51-0.64 例。CAMRSA的临床表现包括坏死性肺炎，这是一种与脓肿和空洞形成相关的重症肺炎，有时还有脓胸。CA-MRSA 已被报道在患有 CAP 且未接触医疗保健环境的健康年轻成人中出现，并导致临床结局不佳和高死亡率，尤其是在流感后感染者中。严重的坏死性 CA-MRSA 肺炎被认为是由携带杀白细胞素基因(PVL) 的外毒素引起的。PVL是一种导致白细胞破坏和组织坏死的毒素。

铜绿假单胞菌、产超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌和 MRSA（PES 病原体）是导致CAP 的另一个重要微生物群的一部分。此类病原体占 CAP 和微生物诊断住院患者的 6%；然而，目前指南中的经验性治疗建议并不针对这一病原体组。2015 年，一项前瞻性观察研究提出了 PES 评分来评估 PES 病原体引起的肺炎风险。该评分在一般人群 (AUC 0.81 ；95% CI 0.74 至 0.88) 、ICU 人群(AUC 0.73; 95% CI 0.61 至 0.86）和老年 CAP 患者（ AUC 0.64 ；95% CI 0.58 至 0.71 ）的认证研究上显示出具有适度的准确性 。在过去 10 年中还有其他关于CAP 患者感染MDR的潜在风险评分发表（图 2）。

多中心队列研究评估了基于PES 病原体风险因素的抗生素策略，与肺炎发病地点无关。PES 病原体的危险因素包括过去180 天内接受过抗生素治疗；功能状态差（Barthel 指数<50或体能状态≥3）；在过去 90 天内住院超过 2天；入急症医院后≥5 天发生肺炎；需要血液透析；以及免疫抑制。在 1089 名患者（656 名 CAP、238 名医疗保健相关肺炎、140 名 HAP 和 55 名VAP）的多中心队列中，具有 0-1 个 PES 病原体危险因素的患者接受标准疗法（β-内酰胺加大环内酯）治疗，而具有≥2 个PES 病原体危险因素的患者被建议接受HAP 的适当治疗（一种2 或3 种药物方案，联合使用抗假单胞菌β-内酰胺类与喹诺酮类或氨基糖苷类及利奈唑胺/万古霉素）。大约83% 的患者根据预定的流程接受了治疗，只有 4%的患者接受了不适当的治疗。基于 PES 病原体的危险因素和疾病严重程度而不是肺炎发病地点的流程似乎可以简化抗生素治疗并提高经验性治疗的准确性。但是，该流程需要在大量人群中进行验证。表 1 描述了由当前美国和欧洲HAP/VAP指南推荐的治疗建议，但这些原则也适用于重症 CAP 患者，并用于上述流程中。

重要的是要认识到，在 CAP 患者中，PES 病原体没有普遍分布。少数中心报告了这组病原体，因此临床医生应考虑当地的病原学和耐药模式。

VAP——MRSA 和耐药革兰氏阴性病原体的作用

在过去的十年中，美国和欧洲的研究报告了VAP 中 MDR 病原体的患病率增加。最常见的 MDR 革兰氏阴性病原体是铜绿假单胞菌、不动杆菌属和产超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科。此外，MRSA 是最常见的 MDR 革兰氏阳性病原体。这些病原体组与较差的临床结局相关，特别是由于初始抗生素治疗不当或延迟。

ATS/IDSA和欧洲呼吸学会、欧洲重症医学学会、欧洲临床微生物和感染病学会以及拉丁美洲胸部协会等最新指南均强调了根据患者的MDR 病原体风险分层以及当地微生物学和抗生素耐药性数据进行及时和恰当的经验性治疗的重要性（表 2)。

美国指南确定了与MDR病原体相关的五个风险因素：过去90天内接受过静脉抗生素治疗；VAP发生前住院时间≥5天；VAP时发生感染性休克；ARDS发病早于VAP以及在VAP发作前需要进行肾脏替代治疗。有趣的是，一项前瞻性队列研究发现，在使用MDR病原体风险因素时，敏感性高，但特异性很低，整体性能较差，这可能导致过度的广谱经验性抗生素治疗。在这五个危险因素中，只有过去 90 天内使用过抗生素（阴性预测值为 79%）和发生肺炎前住院时间≥5 天（阴性预测值为 80%）与 MDR 病原体的存在密切相关。ARDS 发病早于VAP对 MDR 病原体存在的阴性预测值为 71%。欧洲指南没有将肾脏替代治疗或 ARDS 纳入 MDR 微生物高危患者的定义中。出于这个原因，除了个别患者的风险因素外，欧洲指南还把MDR微生物发生率高的医院（MDR占所有ICU病原体>25%）环境、局部耐药模式以及MDR微生物的预先定植这三项作为这类病原体风险的决定因素。

治疗

CAP 指南建议

ATS/IDSA CAP 指南于 2019 年发布，其中包括对先前建议的更改。最值得注意的是， 该指南建议取消医疗保健相关性肺炎(HCAP) 的类别，以避免过度使用经验性广谱治疗。即使在患有重症 CAP 的患者中，耐药病原体的发生率也足够低，并且对所有 HCAP患者进行广谱治疗会导致广谱抗生素的过度使用。面临高CAP 死亡率的 HCAP 患者通常具有影响生存的临床特征和多种合并症，而不仅仅是存在耐药病原体的危险因素。此外，关于不良结局的报告，例如艰难梭菌相关的感染增加与广谱抗生素的过度使用有关。

抗生素的初始选择

对于大多数重症 CAP 患者，初始治疗包括β-内酰胺类联合大环内酯类/氟喹诺酮类。对于没有MRSA和假单胞菌感染风险的患者，β-内酰胺类可以是头孢噻肟、头孢曲松、氨苄西林-舒巴坦或头孢洛林。对于具有假单胞菌危险因素的患者，可以使用 β-内酰胺类药物进行病原体覆盖，例如哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南或美罗培南。对于那些对 β-内酰胺过敏的患者，氨曲南是一种替代选择。下文将讨论对耐药性更强的革兰氏阴性病原体具有活性的新型 β-内酰胺类。

如何选择广谱抗生素

在重症CAP 中，有证据表明，与非大环内酯方案相比，β-内酰胺加大环内酯的组合显著改善了患者的预后。一项回顾性观察研究报道称，与联合氟喹诺酮类相比，β-内酰胺联合大环内酯类治疗重症肺炎患者的14 天（8% 对 27%，P=0.02）和 30 天（18%对 37%，P=0.05）死亡率较低。同样，一项前瞻性多中心观察性研究评估了257 名重症 CAP 插管患者，其中 20% 的患者接受了单药治疗，其余 80% 的患者接受了联合治疗。作者调整严重程度后，与接受氟喹诺酮类药物的患者相比，使用大环内酯类药物与较低的 ICU 死亡率相关（风险比 0.48，CI95% 0.23 至 0.97，P=0.04）。作者建议对重症CAP 插管患者联合使用大环内酯类药物治疗。一项包含 9850 名 CAP 危重患者的荟萃分析观察到，大环内酯和 β-内酰胺联合治疗（21% 对 24%；风险比 0.82；95%CI 0.70 至 0.97；P=0.02）与与其他方案相比，死亡率降低。一项包括 1131 名 CAP 患者的前瞻性队列研究发现，基于肺炎严重程度指数 (PSI) 和 CURB-65 评分的联合治疗并未显著降低任一组的 30 天死亡率。然而，基于 ATS/IDSA 标准的联合治疗显著降低了重症肺炎患者的 30 天死亡率（优势比 (OR) 0.12，95% CI 0.007 至 0.57），尽管在非重症肺炎病例中并非如此（OR 1.85， 95% CI 0.51 至 5.40)。

联合治疗的一个优势是它能够覆盖非典型病原体，同时大环内酯类具有的免疫调节作用可以减弱细菌毒力因子和过度的全身炎症反应，从而可以潜在获益。一项实验研究发现大环内酯类抑制肺炎球菌溶血素的产生，即使在肺炎球菌的大环内酯类耐药菌株中也是如此。肺炎球菌溶血素促进肺炎球菌的肺外传播，进而导致心脏损伤。此外，当作为联合治疗的一部分使用时，大环内酯降低了重症 CAP 患者的死亡率，尤其是肺炎球菌菌血症患者的死亡率。一项分析了 844 例肺炎球菌菌血症的前瞻性、多中心和国际研究发现联合治疗与较低的 14 天死亡率相关（23% 对55%，P=0.015）。

MRSA 的最佳治疗

与医院获得的 MRSA 不同，CA-MRSA 对克林霉素、TMP-SMX 和多西环素敏感。克林霉素和利奈唑胺可以抑制毒素的产生，从而阻断细菌蛋白质的合成。根据ATS/IDSA 指南建议，MRSA 抗生素治疗仅应在患者有 MRSA 危险因素（之前呼吸道分离出MRSA；近期住院 [在过去 90 天内]，肠外使用抗生素[在过去 90 天内]）以及当地确认的 MRSA 风险因素）时开始。临床医生还应获取培养样本并进行鼻腔 PCR 检测，以指导做出是否降级或继续治疗的临床决策。

MRSA 经验性治疗的选择包括万古霉素 15 毫克/千克/12 小时（根据水平进行调整）或利奈唑胺600 毫克/12 小时。对于重症坏死性CAP 患者，可能需要加用抗毒素治疗，如万古霉素加克林霉素或单独使用利奈唑胺（也有抗毒素活性）。利奈唑胺比万古霉素更好地穿透肺部，但比起CAP，临床医生更多用于HAP 和VAP 中。

抗病毒药物

病毒性肺炎被认为是重症 CAP 的常见原因，许多患者存在病毒和细菌混合感染。ATS/ISDA 指南建议对所有记录在案的重症流感患者使用抗流感治疗（奥司他韦），无论症状持续时间长短，尽管在最初 48 小时内给予的益处最大。此外，由于细菌合并感染的发生率很高，建议在确诊的流感感染中使用抗生素治疗，尤其是覆盖肺炎球菌和金黄色葡萄球菌。然而，建议在抗生素治疗 48-72 小时后没有显示细菌合并感染证据且临床表现稳定的患者中，抗生素降级使用。

在 covid-19 患者中，有时会与病毒性肺炎一起观察到细菌性肺炎。大多数肺浸润患者最初接受抗生素治疗，根据临床评估和生物标志物（如降钙素原）的连续检测来停止此类治疗。对于住院的 covid-19患者，抗病毒药物瑞德西韦显示出一些益处，尤其是在疾病的早期，就像单克隆抗体一样（尤其是在早期疾病和门诊患者中）。来自两项关于在 covid-19 中使用瑞德西韦的大型随机对照试验的数据显示出不同的结果。ACT-1试验发现，瑞德西韦在缩短COVID-19住院成人患者的康复时间方面优于安慰剂，而 SOLIDARITY 试验报告没有死亡率获益。目前，建议将瑞德西韦用于需要氧疗的重症 covid-19 患者，接受机械通气或体外膜肺氧合的患者除外。

对于免疫正常宿主的其他病毒性肺炎，不常规使用抗病毒药物。

糖皮质激素

糖皮质激素具有免疫调节特性，由于其抗炎作用，经常用作重症肺炎的辅助治疗。其使用仍存在争议，但一些研究数据表明，使用糖皮质激素可降低重症 CAP 患者的死亡率，尤其是全身炎症水平较高的患者。然而，这种效果尚待观察于非重症肺炎患者。

在一项多中心、随机、双盲和安慰剂对照试验研究中，研究了糖皮质激素对120例具有高炎症反应（C反应蛋白的初始水平（CRP) >15 mg/dL)）的重症CAP（61 人接受甲泼尼龙，59 人为对照病例）患者治疗失败的影响，与安慰剂组 (31%) 相比，接受糖皮质激素治疗组 (13%) 的治疗失败率更低 (P=0.02)。然而，两组之间的院内死亡率相似（10% 对 15%；P=0.37）。该研究得出的结论是，与安慰剂相比，使用低剂量糖皮质激素（每12小时0.5毫克/千克，持续5天）可减少具有高炎症反应的重症 CAP患者的治疗失败。

另一项系统评价和荟萃分析，包括来自6项试验的1506名患者（748 名患者随机接受糖皮质激素治疗，758名患者接受安慰剂治疗）的数据报告称，在CAP住院患者中使用糖皮质激素可缩短达到临床稳定的时间（调整差值，-1.03 天；95% CI -1.62 到-0.43 天；P=0.001）和缩短住院时间（-1.15 天；95% CI -1.75 到 -0.55 天；P<0.001）大约1天，但对死亡率没有任何影响（OR，0.75；95% CI 0.46 至 1.21；P=0.24）。然而，作者还报告了与 CAP 相关的再住院（OR 1.85，95% CI 1.03 至 3.32，P=0.04）和高血糖（OR 2.15；95% CI 1.60 至 2.90，P<0.001）的风险增加。

来自两项随机临床试验的数据支持使用氢化可的松作为感染性休克患者的辅助治疗。脓毒性休克危重患者的糖皮质激素辅助治疗的随机试验包括 3658 名接受机械通气的脓毒性休克患者（1832 名患者随机分配至氢化可的松组，1826 名患者分配至安慰剂组）。参与者接受每天 200 毫克剂量的氢化可的松或安慰剂治疗 7 天或直至死亡或ICU出院。作者报告说，与接受安慰剂的患者相比，在该人群中使用氢化可的松并未降低 90天死亡率（OR，0.95；95% CI 0.82 至 1.10；P=0.50）。一项多中心、双盲和随机试验在 1241 名脓毒性休克患者（614 名随机分配至氢化可的松 + 氟氢可的松组，627名随机分配至安慰剂组）中评估了氢化可的松联合氟氢可的松治疗与安慰剂对照的效果，报告称接受氢化可的松联合氟氢可的松治疗的患者的90天全因死亡率较低（43% 对 49%，P=0.03）。

相反，几项研究观察到，在流感中使用糖皮质激素可能与二重感染导致的死亡率显著升高有关。尽管存在这些担忧，但最近对伴有呼吸衰竭的严重 covid-19 肺炎的研究显示死亡率获益，特别是在 COVID-19对照、开放标签、随机、评价治疗试验中，该试验包括给接受氧疗或机械通气的患者每天服用 6毫克地塞米松，持续 10 天。

ESCAPe 试验 (NCT01283009) 调查了在 583 名成人CAP危重患者中甲基强的松龙（治疗 20 天：7 天（40 毫克/天）、7 天（20 毫克/天）和 6 天（12 毫克/天和 4 毫克/天））与安慰剂的使用，主要研究结果是 60 天死亡率。患者的平均年龄为 68.8 岁，平均PSI 为 124 名患者。其中，96% 为男性，33%接受机械通气。关于 60 天死亡率，结果显示甲基强的松龙和安慰剂之间没有差异（OR 0.90；95%CI 0.58 至 1.40，P=0.635）。

目前关于使用糖皮质激素作为辅助治疗的国际指南中的建议是不要在非重症CAP或重症流感肺炎的患者中常规使用它们。然而，对于患有难治性脓毒性休克或全身炎症反应强烈的重症肺炎患者，以及患有脑膜炎的肺炎球菌 CAP 患者，糖皮质激素可能被证明是有价值的。

免疫球蛋白治疗

一些研究表明，与非 ICU 患者相比，入住ICU 的重症肺炎患者的循环免疫球蛋白水平较低，而且这些免疫球蛋白的较低水平与死亡率增加之间存在关联。这些数据表明免疫球蛋白在重症 CAP的辅助治疗中可能存在一定作用。

在一项单中心观察性研究中调查了362 名 CAP 患者（172 个病房和 190 个 ICU）的免疫球蛋白水平（IgG、IgA、IgM）的作用及其对结局的影响，其中IgG2 水平 <301 mg/dL与更差的预后相关。此外，低水平的 IgG2 是入ICU和死亡的独立标志物。同样，一项单独的单中心观察性研究报告说，在重症流感 CAP 病例中，IgM 浓度与严重程度和死亡率的保护因素呈负相关。

研究了免疫球蛋白作为接受机械通气的重症CAP 和脓毒性休克患者的辅助治疗的疗效。一项对 1324 名接受免疫球蛋白作为辅助治疗的患者和 6940 名接受对照治疗的患者进行观察性研究，在辅助治疗和死亡率之间没有发现显著关联。同样，对一项包括 960 名脓毒症和脓毒性休克患者的回顾性队列研究的数据进行的另一项事后亚组分析发现，使用低剂量 IgG免疫球蛋白作为辅助治疗与降低ICU死亡率（21% v18%，P=0.185）或院内死亡率（34% 对 31%，P=0.066）之间没有关联。

此外，一项双盲 II 期研究公布了160 名需要有创机械通气的重症肺炎患者的数据，这些患者连续5天被随机分配至trimodulin（一种含有 IgM、IgA 和 IgG 的多克隆抗体制剂）组或安慰剂组。与安慰剂组患者相比，trimodulin治疗并未增加呼吸机脱机天数（中位天数为 11 天对 8 天，P=0.173）。有趣的是，作者观察到一部分 CRP 升高和/或 IgM水平降低的患者在接受trimodulin治疗后死亡率降低，脱机天数增加。

VAP 指南建议

在过去十年中，VAP 中报告的 MDR 病原体发生率增加使管理复杂化，并且由这些生物引起的感染与更差的结局相关。应结合当地流行病学和易感性信息及对患者MDR病原体的风险因素的仔细评估来指导 VAP 的经验性治疗。MDR 病原体的风险因素在美国和欧洲指南之间有所不同；然而，在考虑经验性治疗时，局部细菌学和耐药模式仍然很重要，之前的抗生素治疗也很重要(表2)。

联合治疗——为什么以及何时

一般来说，使用局部抗生素敏感性模式和 MDR、革兰氏阴性或革兰氏阳性及革兰氏阴性混合感染的可能性来指导单药治疗和联合治疗之间的选择。

根据美国指南，如果患者没有铜绿假单胞菌或 MRSA 等特定 MDR 病原体的危险因素，并且在 MDR 微生物流行率低 (<10%) 的ICU 中接受治疗，则推荐使用对非耐药革兰氏阴性微生物具有活性的单一、窄谱抗生素（弱推荐，低质量证据）。遵循欧洲指南，对于在 MDR 微生物流行率较低 (<25%) 的ICU 中接受治疗的MDR微生物风险和死亡风险均较低的患者，建议使用对非耐药革兰氏阴性微生物有效的窄谱抗生素（弱推荐，极低质量证据）。

建议对具有 MDR 病原体高风险的患者使用双联抗生素治疗。系统评价和荟萃分析比较了单药治疗和联合治疗作为 VAP 患者的经验性治疗。该研究包41 项试验和 7015 名患者的数据。两种方案的死亡率没有显著差异。作者报告说，头孢他啶-氨基糖苷类联合用药不如美罗培南（相对风险 (RR) 0.70；95% CI 0.53 至 0.93）。单药治疗和联合治疗的死亡率和治疗失败率相似（单药治疗死亡率的 RR，0.94；95%CI 0.76 至 1.16；单药治疗失败的 RR 0.88；95% CI 0.72 至 1.07）。作者强调 MDR病原体引起的 VAP比例很小，这可能解释了联合治疗缺乏获益的原因。一项随机对照试验对疑似 VAP 的经验性美罗培南单药治疗与环丙沙星联合美罗培南进行比较，结果显示各组之间 28 天死亡率无显著差异（RR 1.05，95% CI，0.78 至 1.42，P=0.74）。此外，在 ICU 时间和住院时间、治疗反应和抗生素耐药细菌的出现方面没有差异。然而，该研究排除了已知定植或感染假单胞菌或 MRSA 的患者。有趣的是，作者分析了假单胞菌属、不动杆菌属和 MDR 革兰氏阴性杆菌引起的感染的病例 (n=56)。他们观察到，当美罗培南和环丙沙星的联合方案给予那些具有耐药菌的患者时，与单药治疗相比，初始治疗恰当（84.2% 对 18.8%，P=0.001）和微生物清除（64.1% 对 29.4%，P=0.05）的可能性更高。同样，一项系统评价，包括来自 12 项随机对照试验和 3571 名 VAP患者的数据，发现全因死亡率（OR 0.97，95%CI 0.73 至 1.30）、临床恢复（OR 0.88、95% CI 0.56 至 1.36），以及ICU 停留时间（平均差异 0.65，95% CI 0.007 至 1.23）在单药治疗组和联合治疗组之间无显著差异。然而，作者承认这些数据可能无法推广到所有患者组，因为该研究没有区分 MDR 细菌风险增加的患者。此外，在由 MDR 细菌引起的病例中，观察性研究的结果表明， 与单一疗法或β-内酰胺联合氟喹诺酮疗法相比，包括广谱 β-内胺和氨基糖苷类在内的联合疗法增加了恰当治疗病例的百分比。

美国指南推荐对那些具有MDR微生物高危风险的患者、患有肺部疾病的患者以及在MDR病原体未知或MDR高流行率 (>10%) 的ICU中接受治疗的患者使用双联抗生素来治疗革兰氏阴性微生物（弱推荐，低质量证据）。如果患者也有 MRSA 感染的风险，则增加对该病原体的治疗。相反，如果患者在具有MDR微生物高流行率 (>25%) 和/或MDR 微生物和死亡率均为高风险的重症监护室（ICU）中，欧洲指南建议经验性抗生素治疗可选择更广谱的方案。然后根据患者的血流动力学状态指导具体的选择。在诊断时没有感染性休克的个体中，单药治疗被认为是足够的，前提是该药物对ICU环境中90%以上的常见革兰氏阴性菌有活性。建议对脓毒性休克患者进行广谱、多药联合治疗。然而，该疗法应覆盖铜绿假单胞菌、具有超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌（如果在 ICU中高度流行）（强烈推荐，低质量证据）。联合治疗的基本原理是提供足够广的覆盖范围，使治疗比单药治疗更有可能恰当。此外，联合治疗可以比单药治疗更快地根除微生物，对于脓毒性休克和死亡风险 >25% 的患者来说，与单药治疗相比具有生存优势。

治疗MDR 病原体：MRSA、假单胞菌、不动杆菌

应根据流行病学数据决定是否经验性使用抗MRSA抗菌药物。ATS/ISDA 指南建议在超过10-20%的金黄色葡萄球菌分离株为MRSA时使用它们，而欧洲指南建议在超过25% 的金黄色葡萄球菌分离株为MRSA时使用。对于MDR病原体高风险的患者或那些在革兰氏阴性病原体对最佳单药治疗耐药率超过10%的ICU环境中接受治疗的患者，欧洲指南建议使用来自两个不同类别的两种抗假单胞菌药物。

美国指南将高危患者分为两大类：(1)MDR 病原体高危且无脓毒性休克的患者，可以接受对 > 90% 的革兰氏阴性菌有活性的单一广谱药物，(2) MDR 病原体和脓毒性休克均高危的患者，应接受双联抗假单胞菌治疗，如果不动杆菌属和产 ESBL 的肠杆菌科在当地抗菌谱中普遍存在，需要覆盖这些病原体。

近年来，HAP/VAP 有了新的治疗选择，尤其是针对 MDR 病原体：

1. 

头孢他啶-阿维巴坦 (CEF/AVI) 是第三代头孢菌素与非β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂的组合。CEF/AVI 对多种 β-内酰胺酶有活性，包括 Ambler A 类（肺炎克雷伯碳青霉烯酶和 ESBL 型酶）、Ambler C 类和一些 Ambler D 类丝氨酸酶（例如苯唑西林酶 oxa-48）。然而，它对金属-β-内酰胺酶或不动杆菌oxa样碳青霉烯酶没有活性。头孢他啶-阿维巴坦已获得食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 的批准，可用于 HAP/VAP。在一项耐碳青霉烯类非肠杆菌肺炎的随机对照试验中显示出联合的治疗不劣于美罗培南。

2. 

头孢唑烷-他唑巴坦 (CEF/TAZ) 是一种头孢菌素和 β-内酰胺酶抑制剂，在体外对多重耐药铜绿假单胞菌和产 ESBL 的肠杆菌有活性。结果来自于一项随对照双盲、非劣效性试验，该试验纳入726 名接受机械通气的革兰氏阴性菌医院获得性肺炎患者，比较了 CEF/TAZ（2 g 头孢唑烷加 1 g 他唑巴坦，每 8 小时输注 1 小时）（头孢唑烷他唑巴坦组362 名受试者）和美罗培南（每 8 小时输注 1 g 1 小时）（美罗培南组 364 名受试者）。在该研究中，两种药物在接受机械通气的革兰氏阴性菌医院获得性肺炎患者中效果相同且耐受性良好。然而，CEF/TAZ对机械通气HAP患者和先前抗生素治疗失败的当前医院获得性肺炎患者具有死亡率优势。这种新抗生素已获得 FDA 和 EMA 批准用于 HAP 治疗。

3. 

美罗培南-法硼巴坦 是一种包含现有β-内酰胺抗生素（美罗培南）和环状硼酸盐非β-内酰胺酶抑制剂（法硼巴坦）的联合制剂，对革兰氏阴性微生物具有活性，包括具有超广谱β-内酰胺酶和肺炎克雷伯碳青霉烯酶的微生物. 然而，它对产金属-β-内酰胺酶和苯唑西林酶的菌株没有活性。尽管未被批准用于 VAP，但在一项包括对碳青霉烯类耐药肠杆菌进行机械通气的患者的试验中，美罗培南-法硼巴坦与最佳可用疗法（通常是粘菌素）相比，在临床恢复方面显示出优势。

4. 

亚胺培南-雷利巴坦 (IR) 是一种包含现有 β-内酰胺抗生素 (亚胺培南-西司他丁) 和非β-内酰胺 β-内酰胺酶抑制剂 (雷利巴坦) 的组合药物，对革兰氏阴性微生物有活性，包括 Ambler C 类、超广谱β-内酰胺酶和肺炎克雷伯碳青霉烯酶。然而，它对产金属-β-内酰胺酶和苯唑西林酶的菌株没有活性。在一项 III 期试验中，在 537 名医院获得性肺炎患者中比较了亚胺培南-雷利巴坦与哌西林-他唑巴坦，其中一半患者接受了机械通气，两种疗法在临床恢复和死亡率方面相当。然而，当接受亚胺培南-雷利巴坦治疗时，机械通气亚组的存活率更高。

5. 

头孢地尔是一种铁载体头孢菌素，通过铁转运系统与铁结合并进入细菌细胞。它对多种碳青霉烯类耐药病原体具有活性，包括肠杆菌科、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。它还对嗜麦芽窄食单胞菌有效。头孢地尔被批准用于医院获得性肺炎，包括 VAP，但与美罗培南相比，没有显示出生存优势或更高的恢复率。在一项单独的研究中，VAP 患者的生存率低于最佳可用疗法。

使用药代动力学/药效学原理优化剂量

将药代动力学/药效学 (PK/PD) 原则应用于抗生素给药和给药方案可能会改善肺炎患者的预后。以浓度依赖性方式杀死细菌的药物（氨基糖苷类）的功效最大化取决于它们达到的峰值浓度有多高，相对于目标病原体在血清和感染部位的最低抑菌浓度 (MIC)。当整个 24小时剂量作为单次输注给药时，这可以得到优化。相反，β-内酰胺类（青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类）达到其最佳杀菌效果，与浓度保持在 MIC 以上的时间有关。例如，持续输注万古霉素与更好的结局相关，而更高剂量和持续输注利奈唑胺可改善结果，尤其是在 ARDS 患者和由耐药病原体引起的感染中。

雾化抗生素

雾化抗生素可以在肺实质中提供更高的抗生素浓度，并且比静脉治疗具有更低的全身毒性，但没有建议将其用作 VAP 的常规辅助治疗。三项随机试验研究了 VAP 患者辅助雾化抗生素的使用：IASIS 试验（阿米卡星和磷霉素雾化辅助用于 VAP 和疑似 MDR、革兰氏阴性菌患者）；INHALE 试验（吸入阿米卡星作为 VAP 和疑似 MDR、革兰氏阴性菌患者的辅助治疗）；和 VAPORISE 试验（吸入妥布霉素作为 VAP 患者的辅助治疗）。所有三项研究都未显示出临床结局或死亡率得到改善。

2019 年，ATS/IDSA HAP 指南委员会的荟萃分析结果，其中包括 9 项吸入抗生素治疗VAP 的研究，显示使用吸入抗生素有利于治疗由难治性微生物引起的 VAP。因此，ATS/IDSA 指南建议在MDR 微生物引起的革兰氏阴性肺炎病例中，在全身抗生素的基础上增加吸入性抗生素。应使用吸入性粘菌素代替多粘菌素 B。对那些VAP 和敏感或耐药微生物对治疗无反应的患者，也建议将吸入性抗生素作为最后的手段。欧洲指南不建议使用吸入性抗生素，直到获得更多数据。

CAP 和 HAP 的治疗持续时间

来自两项荟萃分析的数据表明，短期抗生素治疗（5 至 7 天）可能足以治疗 CAP 患者。在 19 项随机对照试验的第一项荟萃分析中，包括 4861 名患者的数据，并且不考虑肺炎的严重程度，作者没有发现短期（≤6 天）和长期治疗（≥7 天）之间的临床恢复率有任何差异。此外，短疗程治疗与较少的严重不良事件（RR=0.73 ；95%CI 0.55至0.97）相关，并且死亡率可能低于长疗程治疗（RR=0.52；95%CI 0.33至0.82）。第二项荟萃分析对纳入 3021 名患者在内的 7 项随机对照试验的数据分析表明，成人细菌性 CAP的短期抗生素治疗（5 天）获得的临床反应与接受长期抗生素治疗的患者（7 至14 天）相当。作者还报告说，全因死亡率在抗生素治疗持续时间无关，短期抗生素治疗与较低的不良反应发生率相关。

根据 ATS/IDSA 指南，患者的临床稳定性应指导抗生素治疗的持续时间，不少于 5天。该指南还指出，对于肺炎并发脑膜炎、心内膜炎和其他深部感染，建议延长抗生素疗程。在被其他不太常见的病原体感染的情况下，指南没有明确指出治疗的持续时间。

对于 VAP 患者，美国指南建议进行7天的抗生素治疗。这取决于临床、放射学和实验室参数的改善速度；然而，一些患者可能需要更短或更长的抗生素持续时间。欧洲指南建议对下列患者进行为期 7-8 天的抗生素治疗：非免疫缺陷、未出现囊性纤维化或其他肺部并发症（脓胸、肺脓肿、空洞或坏死性肺炎）的；最初接受了恰当的治疗；没有高度耐药的病原体（铜绿假单胞菌、碳青霉烯耐药不动杆菌属、碳青霉烯耐药肠杆菌科）；对抗生素治疗反应良好。

生物标志物

生物标志物提供有关宿主对感染和药物干预反应的信息；然而，肺炎患者的异质免疫和炎症反应使其普遍使用具有挑战性。正被研究的生物标志物包括下列，例如 (CRP)、降钙素原 (PCT)、淋巴细胞、红细胞分布、白细胞介素-6、肾上腺髓质素前体、N端前脑钠肽、髓样细胞表达的可溶性触发受体 1、共肽素和可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体。

在临床实践中，CRP、PCT 以及最近的淋巴细胞是最常用的生物标志物，用于指导肺炎抗生素治疗的持续时间和预后。

CRP 是一种主要的急性期蛋白，由巨噬细胞产生，以应对任何类型的炎症，包括细菌和病毒感染。它在急性损伤后 4 到 6 小时内释放，在 36 到 48 小时左右达到峰值。然而，CRP 在肺炎诊断中的特异性较低，因为其他临床原因，如瘤形成或自身免疫性疾病，CRP水平可能很高。

PCT 是在甲状腺中合成的降钙素激素的肽前体。它在炎症和感染性疾病时增加，主要作为肝脏中产生的急性期反应物。在健康个体中，PCT 的血浆浓度非常低（<0.1ng/mL），然而，水平会随着细菌感染而上升。

虽然没有发现 PCT 阈值可以专门区分成人 CAP住院患者的病毒和细菌感染，但其较高的水平提示细菌感染的可能性增加。

有趣的是，对来自两个前瞻性纵向队列的数据进行二次分析的结果报告说，从肺炎症状出现到最初就诊的时间可能会影响 CRP和 PCT 的水平。该研究纳入 541 名 CAP 患者，根据出现症状的时间分为两组：早期就诊者（症状出现后 <3 天）和晚期就诊者（>3天）。在该研究中，早期就诊者的 CRP 和PCT 较低，这表明就诊时间可能会影响对这些生物标志物的解释。作者还建议考虑将 CRP作为可能是症状持续时间较长的患者更有用的生物标志物；对于症状持续≤48 小时的患者，PCT 可能具有更好的效用。

在 CAP 患者中，PCT 已被研究作为减少抗生素治疗持续时间的工具。一些 RCT通过连续测定PCT来确定抗生素治疗的持续时间，显示出来治疗持续时间缩短。然而，接受标准治疗的对照组参与者的抗生素疗程持续时间远长于 7 天并且超过了指南建议的时长。

目前的国际指南建议在放射学确诊的CAP中，基于临床怀疑而不是基于PCT水平开始抗菌治疗。有趣的是，研究报告了较高水平的 CRP和 PCT 与并发症、入ICU 和短期死亡风险增加之间存在相关性。

对 26 项关于呼吸道感染（CAP、HAP、VAP、COPD 恶化和支气管炎）抗生素治疗持续时间的大型荟萃分析发现，PCT 指导的治疗持续时间与治疗时间缩短2.4天有关（5.7 对8.1 天，P<0.001）。此外，在接受 PCT 指导抗生素治疗的组中观察到较低的死亡率（OR 0.83，95% CI 0.70至0.99，P=0.037）。这些获益适用于 ICU 中的CAP 和 VAP 患者。欧洲HAP/VAP指南中提出的建议是，在需要较长疗程的肺炎病例中，使用连续PCT测量与临床评估相结合，以缩短抗生素治疗时间。

最近，一项研究研究了淋巴细胞作为严重程度生物标志物的价值，发现淋巴细胞减少会增加 CAP 患者的严重程度风险，并且在CURB-65评分中增加淋巴细胞计数可以提高对 30 天死亡率的预测。来自中国的另一项研究报道，PO2/FiO2 和淋巴细胞计数的结合可预测流感肺炎住院患者的死亡率和入住ICU 的风险。作者发现，PO2/FiO2≤250 或外周血淋巴细胞计数<0.8✖️109/L 的患者发生重症流感肺炎的可能性较高。淋巴细胞计数也被研究作为 ICU 获得性肺炎 (ICU-AP) 的生物标志物。西班牙一项针对 473 名患者的研究报告称，淋巴细胞减少症是非免疫功能低下患者 90 天死亡率的独立预测因子。淋巴细胞计数很简单且花费不高，而且是一种非常有用的生物标志物，特别是在其他生物标志物不可用的医院；这种生物标志物的效用已在重症CAP 和免疫功能低下的 ICU-AP 患者中得到证实。

尽管 CRP 和 PCT 具有广阔的前景，但在日常实践中生物标志物的使用仍然存在局限性。生物标志物应被视为与护理场所和治疗持续时间相关的临床评估和决策过程中的辅助工具。

肺炎预防

CAP 预防侧重于疫苗接种，而不是那些有重症肺炎风险的人。本次讨论将围绕 VAP 和旨在降低感染发生率和改善临床病程的措施，重点是阻断疾病的发病机制。目前，防止病原菌定植和改进吸引方式仍然是 VAP 预防措施的最前沿。VAP 中研究最多的一些预防措施包括床头抬高、缩短机械通气持续时间或避免机械通气、早期活动、气管内导管套囊设计、声门下分泌物抽吸、口腔护理和益生菌的使用。

与半卧位（床头抬高在 30° 和 45° 之间）的患者相比，仰卧位（头部抬高在 0°和10°之间）通气的患者吸入胃内容物的风险增加。2016 年，一项综述和荟萃分析包括8项对比仰卧位和半卧位的随机对照试验，共759 名患者。作者发现，与仰卧位相比，半卧位显著降低了疑似 VAP的风险（14% 对 40%，RR 0.36；95% CI 0.25至 0.50）。然而，在微生物学证实的 VAP发生率方面没有发现显著差异。一项包括5539 名接受机械通气至少3天的患者的回顾性队列研究报告说，床头抬高，联合间断输注镇静剂、自主呼吸试验和血栓预防等措施与缩短拔管时间相关。在一项纳入395 名患者（194 名Trendelenburg位患者和201 名半卧位患者）的 RCT中对比了侧位Trendelenburg位和半卧位。研究表明与侧位Trendelenburg位相比，半卧位与更高的VAP 发生率相关（4% v 0.5%；RR 0.13；95%CI 0.02 至 1.03；P=0.04）。微生物学证实的 VAP 方面，不同体位之间的死亡率没有差异。然而，由于随机采用侧位Trendelenburg位导致患者出现不良事件，该试验提前终止。

将床头抬高至半卧位是一种常见的预防 VAP的干预措施。由于有创机械通气导致的口咽分泌物微量吸入是 VAP 的主要危险因素。避免机械通气、缩短插管时间和自主呼吸试验是预防 VAP 的有效措施。各种研究人员已经评估了修改气管内导管套囊的形状和材料的好处，因为它可以最大限度地减少液体通过套囊泄漏到肺部并预防VAP。由聚氨酯等材料制成的套囊已通过测试，结果表明它更适合气管的形状，从而减少流向肺部的液体。与传统的圆柱形套囊相比，新的套囊呈圆锥形，在套囊最大直径点可均匀一致地贴合气管壁。然而，RCT 和荟萃分析的结果并不支持这些创新比传统材料和形式更好地预防 VAP 的结论。

抽吸聚集在气管内导管套囊上方的声门下分泌物与较低的 VAP 发生率相关；然而，关于它在缩短机械通气时间、ICU 住院时间和呼吸机相关事件方面的价值存在争议。最近的系统评价和荟萃分析包括 20项研究（9项系统评价和荟萃分析以及 20 项 RCT）发现声门下分泌物的引流显著降低了 VAP 的发生率（ RR 0.56 ；95% CI 0.48 至 0.63，I2=0%，P=0.841）和死亡率（RR 0.88；95% CI 0.80 到 0:97，I2=0%，P=0.888）。需要更多高质量的研究来阐明这种干预对机械通气患者的潜在贡献。有趣的是，一项荟萃分析调查了声门下分泌物引流对VAP 致病微生物的影响，发现声门下分泌物引流与革兰氏阳性球菌和流感嗜血杆菌引起的 VAP 降低之间存在显著关联（ OR 0.29 ， 95% CI 0.18 至 0.48 ；P<0.001）。然而，在由非发酵细菌和肠杆菌引起的 VAP 没有显著差异。

选择性消化道去污 (SDD) 是一种预防性抗生素策略，可控制肠道内的病原体过度增殖，尤其是那些革兰氏阴性菌和多重耐药菌，可使用局部口服的和经胃肠道给药的抗生素（如妥布霉素、多粘菌素和两性霉素 B）以及初始的静脉注射抗生素。对先前抗生素耐药率较低的 ICU 环境的研究观察到，SDD 和选择性口咽去污 (SOD) 与临床结局改善相关。一项研究报告说，在预防感染方面，SDD 比 SOD 更有效。

围绕使用 SDD 的主要担忧是增加抗生素耐药性的风险以及使用抗生素可能对没有细菌感染的患者产生的影响。一项研究表明，使用 SDD 导致筛选出四个耐药基因。它得出的结论是，这些结果显示抗生素耐药性中 SDD 的风险有限。此外，在存在中等至高抗生素耐药性病原体流行率的 ICU环境中，未观察到使用 SDD 与感染率降低有关。在 ICU 机械通气患者的去污策略随机临床试验中，据报道 SDD 策略在抗生素耐药性微生物高发的 ICU 环境中不会比标准护理增加更多获益。

在抗生素耐药微生物流行率较低的 ICU 环境中，SDD 策略与较少的抗生素耐药性下降和临床结局改善相关。在耐药微生物流行率较高的 ICU 环境中需要进行更多研究。

此外，据报道，在机械通气患者中使用氯己定进行口腔卫生可降低 VAP 的风险。一项 RCT 发现，与 0.2% 的氯己定相比，使用 2% 的氯己定可更有效地预防VAP、减少口咽部定植。Cochrane 系统评价和荟萃分析报告说，需要更多的证据来证明氯己定的使用及其与减少感染、降低死亡率和缩短ICU 住院时间的关系。此外，观察性研究的结果和随机对照试验的荟萃分析表明，使用氯己定与死亡风险增加之间存在关联。微量吸入氯己定可能会导致 ARDS，可以解释这种有害的关联。据报道，氯己定的使用也与口腔黏膜损伤（即口腔糜烂、溃疡、白斑或黄斑以及黏膜出血）和超敏反应等不良反应有关。此外，据报道对氯己定的敏感性降低令人担忧。

最后，作为 SDD 的一部分，短期和预防性全身抗生素治疗可能对心脏骤停或神经损伤后紧急气管插管的患者有效。使用 24-48 小时全身抗生素治疗可以清除插管过程中吸入的微生物并在接下来的 48 小时内预防 VAP 的发生。

新兴的管理方法

基于下一代测序 (NGS) 的宏基因组学研究可能会显著促进肺炎的诊断和治疗，尤其是在重症病例中。NGS允许在一次检测中更准确、更快速地检测多种病原体。血浆microRNA 特征也已成为一种能够预测疾病严重程度的工具，最近有报道它可作为诊断为covid-19 的 ICU 患者严重程度和恶化的良好标志。事实上，这项技术可以帮助临床医生在严重的肺炎病例中提供更加个性化的管理。此外，越来越多的证据表明技术的价值，例如 Filmarray 肺炎检测。这是一种多重 PCR 检测，可以检测肺炎中最常见的病原体及其耐药模式。最近在 PROGRESS 试验（一项前瞻性和多中心随机试验）的一项子研究中发表了有关病原体耐药性的数据。该研究纳入56 名无 MDR 病原体危险因素的 CAP患者，以及另外 34 名具有 MDR 病原体危险因素的患者。具体而言，利用肺炎检测法的检出率为 72%，而常规微生物检测法的检出率为 10%（P<0.001）。这些结果巩固了这种新诊断测试的价值，促进了其在未来临床实践中实施的可能性。

指南

在制定本综述时，我们考虑了美国感染病学会和美国胸科学会、欧洲呼吸学会、欧洲重症监护医学学会、欧洲临床微生物和感染性疾病医学会以及拉丁美洲胸部学会的 CAP、HAP 和 VAP 管理指南。上面总结了主要推荐，包括可能的病原体、推荐的诊断检测、初始抗菌治疗的选择、治疗持续时间、辅助治疗的使用和肺炎的预防。

对于重症 CAP 患者，初始治疗是大环内酯或氟喹诺酮联合β-内酰胺。基于假单胞菌风险因素的存在来选择使用β-内酰胺，而额外覆盖MRSA也是基于特定风险因素的存在。应给予那些有流感就诊记录的患者奥司他韦及抗生素。治疗至少持续 5-7 天，持续时间可由生物标志物（如降钙素原）指导。不常规推荐糖皮质激素的辅助治疗，但它可能对特定患者有益。预防的重点是为高危人群接种疫苗。

HAP/VAP 仍然是一个诊断挑战，现有的指南对定量培养的支气管镜样本的价值的认同存在差异。建议是治疗所有铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性病原体患者，并根据个体风险因素和这些病原体在所在ICU的出现频率来覆盖 MDR 病原体和 MRSA。较新的药物和吸入抗生素可能对一些高度耐药的病原体起作用。大多数患者需要联合治疗，如果初始治疗准确，病原体耐药性不强，并且患者对治疗反应良好，治疗时间可以短至7 天。预防的重点是可用的干预措施，例如床头抬高、防止误吸，并重点关注减少机械通气持续时间或避免机械通气、早期活动和气管内导管套囊设计。

结论

尽管在诊断、管理、抗菌治疗和预防方面取得了进步，但肺炎仍然对全球医疗保健系统产生重大影响。多重耐药病原体的出现、人口年龄的增长、多种合并症患者数量的增加以及多重用药是临床医生在重症肺炎患者管理中面临的一些挑战。尽管 CAP和 HAP/VAP 管理的国际指南存在一些差异，但遵循这些建议将确保入ICU的肺炎患者获得更好的结局。

未来研究的问题  

•分子诊断检测在重症肺炎微生物明确诊断中的价值是什么？它在降级抗菌治疗方面的作用是什么？

•我们如何在病程早期识别重症肺炎？

•我们如何将生物标志物和严重程度评分的组合与临床判断相辅相成，以提高重症肺炎的识别率？

•糖皮质激素或其他抗炎疗法可能获益的重症CAP患者具有哪些特征？

•新型抗菌药物能否帮助我们更有效地管理感染 MDR病原体的患者？

•重症病毒性肺炎患者是否需要短期抗生素治疗？