李太生、翁心华谈发热待查的诊治
1.翁：发热待查诊疗五十五载的风风雨雨
引用: 李太生. 诊治发热待查——临床医师任重道远 [J] . 中华传染病杂志,2017,35 (11): 656-657.
本期刊登的《发热待查诊治专家共识》(以下简称共识)是由《中华传染病杂志》编委会发起组织，近100位编委和国内感染病及相关学科专家共同参与，历经数月的智慧结晶。在编写这部洋洋洒洒2万余字共识的过程中，组织召开的大会、小会，以及专家间的信函交流切磋难以计数，无论是寒风凛冽的冬季，还是酷热难熬的夏日，甚至有些专家自购机票不畏辛苦地出席会议，认真讨论，其奉献精神令人感动，是我参加医疗工作五十五载的生涯中难以见到的。也正是有了各位专家的热忱和忠实于学术至上的诚心，这部令各科医师期盼的共识与读者见面了。编辑部邀我写一篇《发热待查诊疗五十五载的风风雨雨》随笔，名曰专家笔谈，我欣然同意，试图谈谈五十五载发热待查诊疗中的经历与趣事，以飨年轻的读者。
发热是感染性疾病最常见的症状，对其发病机制的研究已有很多，因此不在本文的讨论之列。发热待查是一个错综复杂的临床问题，关于命名，中文文献中有"原因不明发热"、"发热待诊"、发热待查等诸多称呼，其实都不重要，均源于外文的"fever of unknown origin"。早年，在我国诸多内科杂志中称为发热待查，且老一辈传染病学专家也习惯称之为发热待查。在共识讨论中，虽然专家各持己见，但最后均同意采用南方特别是华东地区习惯的称呼，以发热待查冠名。关于发热待查的定义，尤其是对热程的划分，国内专家意见也不尽一致，最后采用了国际公认的Peterdorf于20世纪60年代提出的以3周时间作为标准热程，便于国际间学术交流；对于近年来在血液病化学治疗后粒细胞缺乏发热待查与艾滋病中热程标准的特殊性的相关内容，也得到了专科医师的认可。
我是怎么与发热待查这个临床疑难问题结缘的呢？说来话长，早在20世纪60年代初期，优雅古典的华山医院花园大厅内聚集了上海市几家大医院内科名家、教授，讨论华山医院传染科一位以发热待查入院的年轻患者，她住院已达数月，体温时起时伏琢磨不定，并伴血尿、下肢肌痉挛等症状，高热时，脉搏正常，皮肤温度亦正常，各项实验室检查结果均未发现异常。初入医门的我在寂静的会场中聆听着各位专家条理清晰的分析，一时间还难以理解，只觉得问题复杂有趣。其实，当年老一辈搭建的华山医院感染发热病房中，约半数患者来自全国各地，都是以发热为主要症状的疑难杂症，每天的查房都是一个在上级专家指导下理清诊断的过程，颇具挑战性与趣味。我也逐渐与这个临床问题结上了缘，将疑难病例登记在案，在老一辈专家的指导下，参与不同年份收集病史的回顾性分析，收集国内外有关文献资料，逐步深化认识书写临床病例分析，从中一步一步地提高自己的诊疗水平。
发热待查的诊断步骤与一般疾病的临床诊断一致，详尽的询问病史与仔细的体格检查(理学诊断)是第一步，有时候一个病史中的细节，一个理学诊断中发现的阳性体征，往往是明确诊断的关键线索，这种体会与经验在一个医师的成长过程中是层出不穷的。多年前的一个暑天，从某地转来一个危重的高热患者，发热已1个多月，晚间入院后住院医师在夜间病房灯光下作了初步检查。翌日在明亮的光线下，我发现患者呼吸急促，全身布满斑斑点点的色素沉着与紫癜，仔细询问后得知患者在烈日下中暑后请人刮痧，我马上意识到这是一个血流感染的重要入侵途径，特别是在体检时发现了结膜瘀点及主动脉瓣区吹风样舒张期杂音，急性细菌性心内膜炎的诊断跃然而出。呼吸急促提示有左心衰竭，急诊手术治疗或可挽回生命，但为时已晚，转至胸外科时已无法手术。惨痛的教训使我们醒悟到，如果最初详细询问病史，作些简单的理学检查就可尽早明确诊断，患者的生命就能得到挽救。我例举此案，绝无责怪的意思，而是想说明询问病史与细致地体格检查是何等重要！一旦疏忽可能错过最好的治疗时机。
与以往相比，目前各大医院项目繁杂的实验室检查新技术、精密仪器的辅助检查日益丰富。不可否认，从实验室及辅助诊断中获取的资料都很珍贵，有时可为疾病早期诊断提供重要的线索，但必须认识到，不能脱离以人为本的医学精神，要避免以仪器为中心及临床诊治过程物化的趋势。科学地、综合地分析从病史与理学诊断以及实验室、辅助检查获得的结果，以及对药物治疗的反应，去伪存真，才能做出正确的判断。特别是当病理诊断与临床情况不符时，谁主沉浮？不能迷失。曾有一位被多家医院诊断为慢性骨髓炎的患儿，临床表现为发热、伴下颌骨破坏、股骨破坏伴骨折，经长达2年多的抗菌药物全身用药、股骨注入抗菌药物与骨水泥内固定等治疗，体温持续升高，病情无缓解，因临床医师对病理诊断为慢性骨髓炎毫不怀疑，长达2年的治疗方案未做调整。我们在治疗过程中，积极寻找病原体，分析抗菌治疗经久不愈的原因，考虑原病理诊断是否准确，在多科共同会诊时，请病理科医师共同参与讨论，仔细结合临床情况复核病理切片，最终病理诊断为少见的朗格汉斯细胞组织细胞增多症，后经针对性治疗，患儿体温下降，骨病变消退，拆除了股骨内固定。类似的经验与教训在临床上并不少见，关键在于一名临床医师必须有清醒头脑，任何时候不能仅依赖单一的、与临床表现不相符合的检查结果，以人为本，科学地综合地分析才是精髓。近年来，新出现的分子生物学检测为临床诊断提供了新手段，我们曾遇到慢性脑膜炎患者的脑脊液涂片和培养均为分枝杆菌，但抗分枝杆菌治疗经久不愈，后经脑脊液基因检测，发现为奴卡菌感染，更换了治疗方案才获痊愈。
发热待查的治疗关键在于找出病因，对因治疗。构成发热待查的病因是多方面的，感染、肿瘤性疾病、结缔组织血管性疾病等均可表现为长期发热，例如肾癌可以长时间仅表现为发热，手术切除病灶是终止发热的唯一方法。感染性发热疾病治疗的关键在于找出病原体，针对病原体的特异性治疗可达到治愈的目的。目前，病原微生物学的诊断手段突飞猛进，基因检测更是弥补了常规表型检查的不足。临床上颇似感染但始终无法确定病原的情况并不少见，因此经验性治疗的方法不能偏废，而经验治疗的药物必须有针对性和特异性。数年前，有一位肾移植的患者，移植手术颇为成功，术后持续发热数月，其热型并无规律可循，实验室检查结果除贫血外均无异常发现，积极抗菌治疗数周均未见效。对此，我根据术中有输血史，以及唇部疱疹、贫血等临床表现，考虑患者可能是输血疟，并试着给予诊断性治疗，结果氯化喹啉治疗48 h后，体温奇迹般地恢复了正常。输血疟只有疟原虫红细胞内期的过程，不必抗复发治疗，抗疟药物的诊断性治疗具有高度特异性。此外，阿米巴肝脓肿的经验性治疗也是被公认的，早年的书籍中将淋巴瘤也列为可诊断性治疗的范围，但近年来对淋巴瘤的治疗已完全不同于往日，必须由专科医师制定治疗主案。随着医学科学的发展，临床医师要不断更新自己的医学知识，临床经验是宝贵的，但不能固执己见、墨守成规。
五十五载发热待查诊治的时间对于一名医师来说，是一个漫长的实践过程，所谓"风风雨雨"其实就是点点滴滴的经验与教训，我希望能从这点点滴滴的经验与教训中对年轻医师有所启发，使他们少走弯路。最后，恳切地希望对发热待查这一临床课题有兴趣的年轻医师认真阅读本期的共识，期望能从中有所获益，对临床工作起到引导的作用。
发热是最常见的一种临床表现，它不是一种疾病，也是许多种疾病的一个临床表征。无论是何种原因引起的发热，若在一定时间内经常规诊查仍未明确病因者，一般称为不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)或原因未明热，习惯上又称为"发热待查"。FUO背后的病因多达数百种，及时发现发热的原因并给予正确的处理，对感染科医师乃至内科医师来说都具有极大的挑战性。
《中华传染病杂志》本期发表的《发热待查诊治专家共识》(以下简称共识)为规范国内FUO的诊治，提高我国FUO诊治水平迈出了重要的一步。共识以临床为导向，系统地介绍了FUO定义、分类、常见病因，提出了当前诊治水平下合理的诊治思路和流程，并对FUO的诊治过程中常见的误区如退热治疗、抗感染药物和激素的使用等做了澄清并给出相应的指导性原则。共识强调了潜在的诊断线索(potentially diagnostic clues，PDC)这个概念，并对不同的诊断线索包括病史、症状、体征和异常的辅助检查所对应的可能病因也作了较为详细的介绍，具备很好的临床实用性。
面对FUO这样一个异质性很强的难题，共识强调了临床医师的临床基本功，包括合理的临床思维、详细的病史采集、细致的体格检查等，这在越来越依赖于辅助检查的当下，尤为可贵。笔者在临床诊治FUO的过程中，不时会遇到一些多方求医的患者其实经过细致的病史采集和查体就可以有明确诊断倾向，而前期接诊的医师未注意到这些，从而造成了诊断的延误，也加重了患者的负担。这些临床基本功是一个优秀临床医师的立身之本，万变不离其宗，医疗技术的发展需要我们与时俱进，但不能丢弃我们的根本。
确如共识所言，FUO患者异质性很强，不同时期、不同地区、不同的医疗机构所面临的患者群体也不尽相同，病因构成比也有很大的区别。不同的医师临床经验差别更为显著。从笔者30余年诊治FUO患者的临床经验来看，在做好共识所述的思路、流程的同时，注意以下几点，可能有助于FUO的诊治。
首先，需要重视病原学检查。以北京协和医院感染科的数据来看，在我国FUO第1位的原因还是感染性疾病，作为感染科医师，如何区分感染性和非感染性发热是一个很大的挑战，也是我们必须回答的问题。而我国幅员辽阔，不同地域的感染性疾病谱不同，特别是目前人员流动性太大，国外输入性感染性疾病也不少见，这除了要求我们对感染性疾病要有更为全面的了解，也对常规的病原学检查提出了更高的要求。比如Q热、巴尔通体、非结核分枝杆菌、组织胞浆菌、马尼菲篮状菌、利什曼原虫等一些特殊的病原体的检查对临床微生物科室有很高的要求，但很多医院无法开展，这很大程度上成为FUO诊治的瓶颈之一。近年来，新一代基因检测技术等分子生物学技术的开发给病原学检测提供了一线曙光，临床上也有获益的个案，但还需要更多临床证据的积累。
其次，要重视有创性的组织病理及病原检查，有助于疑难病例的感染、肿瘤和血管－结缔组织病的诊断与鉴别。这其中，对于淋巴瘤等淋巴增殖性疾病，病理检查尤为关键，个别病例甚至过程曲折，需要多次进行。笔者曾诊治过经过9次淋巴结活检才最后确诊为淋巴瘤的FUO患者；也曾诊治过脾切除未明确诊断、行纵隔镜探查纵隔淋巴结活检才诊断为淋巴瘤的FUO患者。因此，在综合患者整体状况、充分权衡利弊和知情同意的条件下，必要的有创检查常常是FUO诊断的突破口。
再次，要重视多学科协作。虽然本次共识主要由感染病学专家制定，但FUO的病因决不仅为感染性疾病，非感染性疾病等其他疾病也占了非常大的比例，疑难FUO病例也不是感染科医师单打独斗能解决的，常常需要免疫科、血液科、肿瘤科、外科、放射科、检验科、病理科等各个科室的通力合作。
最后，要重视整体思维。要把患者看作一个整体，抓住主要问题、主要矛盾作为突破口。一例患者可能存在多个诊断线索，多个诊断思路，这时候一定要区分主次，识别轻重缓急。在完善相关检查，进行病因诊断的同时要关注患者整体状况的变化，如果患者整体状况稳定，可以以支持治疗为主，但如果患者病情迅速恶化，就要根据现有资料及时给予当前条件下的适当干预，尽量挽救患者的生命。
总之，共识的发表为规范我国FUO诊治迈出了可喜的一步，笔者也希望能以此为契机，对FUO的诊治和研究能踏上新台阶，多中心合作，通过大样本的队列研究和前瞻性的注册研究进一步评估FUO诊治过程中各种检验检查的意义、价值和经济学评价，追踪诊断未明FUO患者的预后等，为FUO的诊治增加更多循证医学证据，提高FUO的诊治水平。